U tân sinh chưa rõ tính chất dạ dày GIST

Ngày 8/4/2020, các bác sĩ Khoa Ngoại Tiêu hóa và Tổng hợp - Bệnh viện Việt Nam - Thụy Điển Uông Bí đã tiến hành phẫu thuật cho người bệnh có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) tại hang vị dạ dày. Theo bác sĩ Bệnh viện cho biết đây là một bệnh lý hiếm gặp với các biểu hiện bệnh không rõ ràng nên rất dễ bị bỏ sót.

Hình ảnh minh họa

Người bệnh là Nguyễn Thành C. 32 tuổi trú tại Quang Trung - Uông Bí nhập viện với biểu hiện trước 2 ngày vào viện người bệnh có đi ngoài phân đen, đau bụng. Sau khi tiến hành nội soi điều trị vết loét tại dạ dày có phát hiện u dưới niêm mạc dạ dày. Người bệnh được chỉ định phẫu thuật cắt bỏ khối u, lấy mẫu bệnh phẩm xét nghiệm.

Theo Bác sĩ Nguyễn Văn Long cho biết, khi tiến hành phẫu thuật cho người bệnh nhận thấy: Vùng hang vị dạ dày có khối u đẩy lồi thanh mạc dạ dày ra phía ngoài, kích thước khối u được cắt bỏ khoảng 3x5cm và được gửi mẫu bệnh phẩm xét nghiệm. Kết quả xét nghiệm mô bệnh học cho kết quả U mô đệm đường tiêu hóa (GIST).

Hình ảnh các bác sĩ tiến hành phẫu thuật nội soi cắt khối u

U mô đệm đường tiêu hóa (hay còn gọi là GIST) là một loại khốiuhiếm gặp có nguồn gốctừhệtiêu hóa... GIST thường được xuất phát ở dạ dày, nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến bất kỳ bộ phận nào khác của hệtiêu hóa, bao gồm ruột non, ruột già và trực tràng. GIST được nghi ngờ và phát hiện dựa trên các triệu chứng như thiếu máu, đau bụng thậm chí có thể gặp khối u GIST hoại tử gây loét dẫn đến có máu trong phân, nôn ra máu hoặc thiếu máu.

Một số triệu chứng thường gặp giúp người bệnh tự phát hiện bao gồm:
- Có máu trong phân
- Đau hoặc khó chịu ở bụng
- Buồn nôn và nôn mửa
- Thiếu máu, nôn máu nếu có xuất huyết
- Có khối u ở bụng mà bạn có thể sờ thấy được
- Mệt mỏi hoặc cảm thấy suy nhược
- Đầy bụng sau khi mới ăn một lượng nhỏ thức ăn

Khi có các biểu hiện trên, người bệnh cần đến các cơ sở y tế gần nhất để thăm khám và điều trị kịp thời.

U mô đệm dạ dày ruột hay còn gọi là GIST – Gastrointestinal Stromal Tumor là loại u mô đệm thường gặp nhất, bắt nguồn từ các tế bào Cajal ở khoảng kẽ. Cho tới trước năm 1992 với sự phát triển của kỹ thuật Hoá mô miễn dịch, GIST bị chẩn đoán nhầm với các loại u khác trong nhóm sarcome, đặc biệt là u cơ trơn (leiomyome). Theo thống kê của Mỹ từ năm 2001 tới năm 2015 [1], tỷ lệ mắc chuẩn hoá theo tuổi hàng năm của Mỹ là 7 trường hợp/ 1 triệu dân, trong khi đó các nghiên cứu dựa trên cộng đồng ở Hà Lan, Trung Quốc và Cộng hòa Séc [2], [3], [4] cho thẩy tỷ lệ mắc dao động ở mức 8,6 – 21,1 trường hợp/1 triệu dân. Theo một loạt nghiên cứu hồi cứu ở Đức [6], tỷ lệ phát hiện mini-GIST (kích thước từ 1 tới 10mm) lên tới 22.5% ở nhóm trên 50 tuổi, tuy nhiên, những kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra rằng phần lớn mini- GIST không phát triển thành các khối u đại thể kể cả khi có đột biến KIT hoặc PDGFRA.

GIST có thể gặp ở tất cả các vị trí của đường tiêu hoá nhưng nhiều nhất ở dạ dày 63,7%, ruột non 21,5% [7]. Một số trường hợp GIST có thể xuất hiện ở trong ổ bụng và sau phúc mạc mà không có liên quan gì với đường tiêu hoá [7]. Di căn gan và phúc mạc là hình thái tiến triển thường gặp của GIST. Triệu chứng lâm sàng thường kín đáo nên phần lớn người bệnh được chẩn đoán ở giai đoạn muộn hoặc có biến chứng.

Phần lớn GIST biểu hiện theo một trong ba hình thái: tế bào sợi, tế bào biểu mô hoặc hỗn hợp tế bào sợi và biểu mô. Tiêu chuẩn chẩn đoán của GIST dựa vào xét nghiệm hoá mô miễn dịch [8]. Khoảng 95% GIST dương tính với KIT (CD 117), 70% dương tính với CD 34, 30 % tới 40% dương tính với actin cơ trơn, 5% với S-100, 1% tới 2% với keratin. Còn lại khoảng 5% GIST âm tính với KIT (CD 117), ứng dụng phân tích đột biến gen kinase  (PDGFRA) hoặc các dấu hiệu miễn dịch mới như protein kinase C theta (PKCtheta) và DOG-1 [9], [10], [11] được sử dụng để chẩn đoán xác định GIST. Tuy nhiên, các nghiên cứu về giá trị của các dấu hiệu miễn dịch này còn hạn chế và cần các nghiên cứu đa trung tâm để đánh giá chất lượng và hiệu quả cả các kháng thể được sử dụng trước khi đưa ra sử dụng trên thị trường.

Tiên lượng và tính chất ác tính của GIST được đánh giá phụ thuộc vào vị trí, kích thước u và chỉ số nhân chia, tuy nhiên đáp ứng với điều trị còn phụ thuộc vào sự có mặt của các đột biến gen kinase như KIT (80%), PDGFRA (10 – 15%). U có đột biến PDGFRA thường ít ác tính hơn so với đột biến KIT, tuy nhiên vẫn chưa có đầy đủ dữ kiện để đánh giá chính xác về giá trị tiên lượng này.

Bảng 1: Phân loại nguy cơ tiến triển của GIST [12]

Các tiêu chuẩn trong thực hành lâm sàng điều trị GIST đã thay đổi rất nhanh chóng với sự ra đời của liệu pháp điều trị đích tế bào (như imatinib và sunitinib).

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT

Các nguyên tắc và chỉ định điều trị phẫu thuật điều trị GIST

Phẫu thuật là liệu pháp điều trị đầu tay đối với GIST nguyên phát và còn khả năng cắt bỏ. Nguyên tắc chính là đảm bảo lấy được toàn bộ u với diện cắt âm tính, không cần nạo vét hạch nhưng tránh làm lây lan và phát tán tế bào u trong ổ bụng, đặc biệt là ở các túi cùng.

Không giống như các loại u khác mặc dù giải phẫu bệnh vẫn là tiêu chuẩn vàng, GIST có khả năng cắt bỏ thì không nên làm sinh thiết trước để giảm thiểu nguy cơ phát tán và di căn khối u ra thành bụng.

Tất cả các GIST có kích thước bằng hoặc lớn hơn 2 cm nên được phẫu thuật cắt bỏ. Tuy nhiên, thái độ xử trí đối với GIST nhỏ dưới 2 cm vẫn còn nhiều tranh cãi do bản chất, tốc độ phát triển và khả năng di căn xa của nhóm này vẫn còn chưa được biết rõ. Một nghiên cứu gần đây của Hans Scherübl [13] chỉ ra rằng tỷ lệ mắc GIST không có triệu chứng tương đối cao. Trong nghiên cứu này, ông tiến hành phân tích trên 100 bệnh phẩm dạ dày cắt được do bệnh lý ung thư dạ dày và phát hiện được 50 khối u xuất hiện trên 35 bệnh phẩm và đều dương tính với KIT hay CD 34. Đã có những nghiên cứu về cắt các khối GIST nhỏ này qua nội soi nhưng do nguy cơ không đảm bảo diện cắt và phát tán tế bào u nên vai trò của phương pháp này vẫn còn tranh cãi.  Tuy nhiên, nội soi có thể được sử dụng để theo dõi định kỳ tới khi khối u phát triển, to lên về kích thước hoặc có triệu chứng

GIST nguyên phát từ đường tiêu hoá thường độc lập hoặc dễ dàng bóc tách khỏi các cơ quan lân cận. Trong trường hợp có dính hay xâm lấn thì cần phẫu thuật cắt bỏ cả khối kèm theo u. Cắt đoạn dạ dày theo giải phẫu, nạo vét hạch và cắt rộng rãi không cho thấy hiệu quả hơn đối với nhóm chỉ cắt dạ dày hình chêm.

Với các khối u lớn hơn 10 cm, giá trị của diện cắt âm tính của tạng bệnh ít giá trị vì  khả năng phát tán tế bào trên bề mặt u vào trong khoang phúc mạc [14]. Ngay cả với các trường hợp khác, xử lý diện cắt vi thể dương tính cũng chưa thực sự được làm rõ vì đôi khi bệnh phẩm diện cắt có thể không phản ánh chính xác diện cắt giải phẫu và còn là thách thức ngay cả với các chuyên gia về giải phẫu bệnh. Cũng chưa có bằng chứng nào về các bệnh nhân R1 (lấy hết u về đại thể nhưng còn diện cắt dương tính trên vi thể) phải mổ để cắt lại. Với các bệnh nhân này cần có sự đánh giá và  hội chẩn liên chuyên khoa để cân nhắc các nguy cơ và hiệu quả của phẫu thuật cắt lại, theo dõi thường kỳ hăy điều trị bổ trợ bằng imatinib. Trong trường hợp có chỉ định phẫu thuật cắt lại, phẫu thuật cắt bỏ rộng rãi được khuyến cáo nếu khả thi về mặt kỹ thuật.

Vai trò của phẫu thuật nội soi trong điều trị GIST đang ngày càng mở rộng với điều kiện đảm bảo nguyên tắc điều trị như phẫu thuật mổ mở: cắt bỏ toàn bộ u và tránh làm vỡ, phát tán tế bào u trong ổ bụng. Nghiên cứu của Novistky [15] trên 69 trường hợp GIST dạ dày với kích thước u trung bình là 4 cm cho kết quả khả quan với 98,5% người bệnh không tái phát sau 39 tháng, không thấy tái phát tại chỗ hay ở lỗ trocar. Một nghiên cứu khác của Honda [16] trên 78 trường hợp phẫu thuật nội soi hoặc nội soi hỗ trợ điều trị GIST dạ dày có kích thước trung bình 3,4 cm chỉ có 1 trường hợp tái phát (chiếm 1,3%). Như vậy, phẫu thuật nội soi có thể được áp dụng một cách an toàn trong điều trị GIST với phẫu thuật viên có kinh nghiệm và đúng chỉ định. Nhìn chung, GIST dạ dày dưới 5 cm hoặc nhỏ hơn thì có thể mổ cắt dạ dày hình chêm nội soi. Những trường hợp khác với u to hơn 5 cm thì vẫn có thể áp dụng phẫu thuật nội soi bàn tay hỗ trợ. Dữ liệu đánh giá hiệu quả của phẫu thuật nội soi đối với GIST ở các vị trí khác còn có nhiều hạn chế.

Nhìn chung, tỷ lệ sống sau mổ cắt u đơn thuần  điều trị GIST tương đối khả quan so với các sarcome khác trong ổ bụng. Một nghiên cứu ở Pháp trên 143 người bệnh được phẫu thuật điều trị GIST từ năm 2005 tới năm 2014 cho thấy với thời gian theo dõi trung bình là 55 tháng, tỷ lệ tái phát chỉ là 11,9%, tỷ lệ sống đạt 74,8% [17].

Các phương pháp phẫu thuật

– Thăm dò sinh thiết

Chỉ định cho khối u lớn, di căn xa không có khả năng cắt bỏ triệt để và / hoặc thể trạng người bệnh không cho phép do tuổi già, bệnh lý kèm theo…

Phương pháp này ngày càng ít gặp đối với GIST với sự tiến bộ của các đánh giá trước mổ dựa trên chẩn đoán hình ảnh cùng các thủ thuật sinh thiết ít xâm nhập. Trong nhiều trường hợp GIST di căn xa, xâm lấn rộng thì các nhà ung thư học cũng khuyến cáo phẫu thuật làm giảm thể tích khối u một cách tối đa trong điều kiện cho phép để tạo điều kiện thuận lợi cho điều trị hoá chất bổ trợ trước khi xem xét phẫu thuật triệt để.

– Nối tắt hoặc mở thông ống tiêu hoá

Chỉ định cho khối u lớn, xâm lấn rộng gây biến chứng hẹp, tắc nghẽn lưu thông tiêu hoá và /hoặc kết hợp các yếu tố nguy cơ toàn thân nặng. Tuy nhiên, do GIST có xu hướng phát triển ra phía ngoài lòng ống tiêu hoá nên ít khi gây triệu chứng hẹp, tắc tại chỗ mà thường gây triệu chứng chèn ép các tạng lân cận.  

Các phương pháp nối tắt thường gặp:

• . Nối vị tràng với GIST ở tá tràng không có khả năng cắt bỏ,

• . Nối hồi hồi tràng, nối hồi đại tràng do GIST ruột non xâm lấn rộng hoặc GIST di căn phúc mạc gây tắc ruột từng đoạn

– Cắt hình chêm

Cắt hình chêm thường được áp dụng nhất với GIST ở dạ dày do kích thước lớn và tá tràng đoạn DII. Các vị trí khác ở tá tràng, ruột non, đại trực tràng ít gặp hơn do vị trí và đặc điểm giải phẫu. Đây là biện pháp được khuyến cáo do nguyên tắc phẫu thuật với GIST không yêu cầu cắt bỏ rộng rãi mà chỉ cần lấy được toàn bộ u.

– Cắt đoạn/ cắt toàn bộ

Chỉ định đối với những GIST ở vị trí giải phẫu đặc biệt như tâm vị, môn vị, thực quản, trực tràng… hoặc có kích thước lớn không thể cắt hình chêm được vì nguy cơ rò, bục miệng nối hoặc gây hẹp thì có thể tiến hành cắt đoạn dạ dày / ruột hoặc cắt toàn bộ dạ dày. Tuy nhiên, cần phẫu thuật tiết kiệm tối đa tổ chức lành và không khuyến cáo lấy bỏ rộng rãi.

– Cắt kèm các tạng lân cận

Trong trường hợp GIST đã di căn xa như di căn gan, phúc mạc… thì nên phẫu thuật lấy bỏ tối đa cả u nguyên phát và di căn nếu điều kiện kỹ thuật và toàn thân cho phép.

Vị trí di căn thường gặp nhất của GIST đường tiêu hoá là ở gan và phúc mạc. Đối với di căn gan thì tuỳ vào vị trí, kích thước và số lượng khối u mà có thể lựa chọn cắt gan theo giải phẫu (cắt gan hạ phân thuỳ, phân thuỳ) hoặc cắt khối u tại chỗ (tumorectomy) hoặc đốt sóng cao tần (Radiofrequence – RF) qua da hoặc trong mổ. Đối với di căn phúc mạc thì phẫu thuật tỷ mỷ lấy bỏ tối đa các tổn thương nhìn thấy được trên đại thể.

Theo Hiệp hội Y học ung thư Châu Âu (ESMO – Europe society of medical oncology), phẫu thuật lấy bỏ toàn bộ tổ chức GIST tái phát thường mang đến tiên lượng tốt, đặc biệt với các bệnh nhân đáp ứng với điều trị bổ trợ. Tuy nhiên, tiên lượng tốt này là kết quả của phẫu thuật hay do sai số lựa chọn thì vẫn còn có nhiều tranh cãi [20].

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH

Chỉ định chung

• Điều trị bệnh nhân người lớn bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) với Kit + (CD117) không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn.

• Điều trị tân bổ trợ cho bệnh nhân di căn và/hoặc không thể cắt bỏ với Kit + , sau đó phẫu thuật.

• Điều trị bổ trợ cho bệnh nhân người lớn có nguy cơ cao và trung bình sau phẫu thuật cắt bỏ GIST Kit+.

Chỉ định điều trị

Điều trị bước 1: Imatinib (Glivec)

Về hiệu quả: nghiên cứu của Dematteo RP và cộng sự (2009) [21]  so sánh 2 nhóm GIST giai đoạn khu trú có đường kính ≥ 3 cm (sau phẫu thuật R0) được điều trị bổ trợ bằng imatinib và giả dược, kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát của nhóm điều trị thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm giả dược.

Về thời gian dùng: nghiên cứu của Joensuu H và cộng sự (2012) [22] so sánh 2 nhóm bệnh nhân GIST nguy cơ trung bình và cao được điều trị bổ trợ imatinib 1 năm và 3 năm thì thấy nhóm được điều trị bổ trợ 3 năm imatinib có tỉ lệ  tái phát và thời gian sống thêm cao hơn. Thời gian tái phát sau 5 năm của 2 nhóm lần lượt là 65.6% so với 47.9%. Thời gian sống thêm 5 năm của 2 nhóm lần lượt là 81,7 % so với 92.0 %.

Về liều dùng: một nghiên cứu đa trung tâm công bố năm 2010 [23], so sánh về hiệu quả điều trị của 2 nhóm bệnh nhân GIST di căn hoặc không cắt bỏ sử dụng imatinib, 1 nhóm dùng liều 400 mg/ngày 1 lần, 1 nhóm dùng liều 800 mg, ngày 2 lần, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống bệnh không tiến triển  và  thời gian sống còn toàn bộ. Nhưng có sự đáp ứng hơn hẳn giữa nhóm có đột biến ở exon 9 khi dùng liều 800 mg/ngày và nhóm không đột biến, tỉ lệ đáp ứng lần lượt là 47% so với 21%. Thời gian điều trị hơn 3 năm chưa ghi nhận hiệu quả cao hơn, trong khi lại tăng các tác dụng phụ.

Tóm lại những nguyên tắc dùng Imatinib:

– Điều trị bổ trợ sau mổ [22],[23],[24]:

• Liều imatinib là 400 mg/ngày uống 1 lần trong ngày cùng với 1 cốc nước lọc trong bữa ăn.

• Bệnh nhân có đột biến ở exon số 9 điều trị 800mg/ngày từ đầu tiên nên dùng dưới dạng 400 mg, 2 lần/ngày vào buổi sàng và buổi tối [5].

• Có thể xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg cho bệnh nhân khi bệnh tiến triển.

• Thời gian sử dụng điều trị bổ trợ bệnh nhân GIST là 3 năm

• Bệnh nhân bị GIST không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn: liều lượng tương tự như với bệnh nhân bổ trợ sau mổ.

– Điều trị tân bổ trợ trước mổ [23]

• Liều imatinib là 400 mg/ngày uống 1 lần trong ngày cùng với 1 cốc nước lọc trong bữa ăn

• Ngừng Glivec trước phẫu thuật ít nhất 1 tuần,và dùng lại Glivec sớm nhất nếu có thể(phụ thuộc vào thể trạng bệnh nhân sau phẫu thuật)

• Thờigian điều trị là 3 tháng, sau đó đánh giá lại,cân nhắc khả năng phẫu thuật.

Lưu ý: thời gian điều trị tối thiểu được khuyến cáo là 36 tháng. Thời gian điều trị tối ưu với imatinib cho điều trị bổ trợ chưa được rõ.

Điều trị bước 2: Sunitinib (Sutent)

Sunitinib được chỉ định điều trị khối u mô đệm đường tiêu hóa ,sau khi thất bại điều trị bằng imatinib do bị đề kháng hoặc không dung nạp.

Nghiên cứu của  Demetri GD  và cộng sự (2006) [6] so sánh 2 nhóm bệnh nhân GIST sau khi thất bại điều trị bằng imatinib, 1 nhóm dùng Sunitinib, 1 nhóm dùng giả dược cho kết quả thời gian tiến triển trung bình lần lượt là 27.3 tuần và  6.4 tuần.

Cách dùng:

• Liều khuyến cáo của sunitinib là uống một lần duy nhất 50mg mỗi ngày, dùng trong 4 tuần liền, tiếp theo là thời gian nghỉ 2 tuần (thời gian biểu 4/2) để gồm chu kỳ trọn vẹn là 6 tuần [25]

• Có thể dùng liều 37,5 mg uống liên tục hàng ngày [26]

• Có thể uống sunitinib cùng bữa ăn hoặc không.

Điều trị bước 3: Regorafenib (Stivarga)

Regorafenib được chỉ định điều trị khối u mô đệm đường tiêu hóa ,sau khi thất bại điều trị bằng imatinib mesylate và sunitinib do bị đề kháng hoặc không dung nạp.

Cách dùng: dùng liều 160 mg/ ngày  trong 21 ngày đầu tiên của chu kỳ 28 ngày (uống 3 tuần ,nghỉ 1 tuần) [26], nên uống regorafinib trong bữa ăn.

Nghiên cứu của Demetri GD và cộng sự (2013) [27], so sánh 2 nhóm bệnh nhân GIST sau khi thất bại điều trị bằng imatinib mesylate và sunitinib,1 nhóm dùng regorafenib và 1 nhóm dùng giả dược thì thời gian tiến triển trung bình của 2 nhóm lần lượt là 4,8 tháng và 0,9 tháng.

Tuy nhiên trong nghiên cứu của Yoon-Koo Kang và cộng sự (2013) [28], khi dùng lại imatinib ở bệnh nhân GIST sau thất bại điều trị bổ trợ với imatinib và sunitinib, kết quả cho thấy nhóm dùng lại imatinib 400 mg/ngày có PFS là 1,8 tháng so với nhóm dùng giả dược là 0,9 tháng. Các liệu trình điều trị mới trong điều trị GIST vẫn đang được nghiên cứu và thử nghiệm thêm.

Điều trị khác

Hóa chất: trước kia khi chưa có các thuốc điều trị đích, điều trị hóa chất toàn thân với phác đồ có doxorubicin như các bệnh nhân sarcom mô mềm khác, cho bệnh nhân GIST mà có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật được tiến hành.Tuy nhiên tỉ lệ đáp ứng chỉ 7 % [29]. Do đó hóa chất toàn thân không được khuyến cáo cho bệnh nhân GIST.

Xạ trị: theo nghiên cứu của Christin A. Knowlton [30] về vai trò của xạ trị trong điều trị bệnh nhân GIST đối với bệnh nhân GIST thì xạ trị chủ yếu dùng với mục đích điều trị triệu chứng như giảm đau.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nicolas Patel , Bikramjit Benipal (2019). Incidence of Gastrointestinal Stromal Tumors in the United States from 2001-2015: A United States Cancer Statistics Analysis of 50 States. Cureus, 11(2): e4120.

2. W. T. A. van der Graaf, R. Tielen, J. J. Bonenkamp, et al (2018). Nationwide trends in the incidence and outcome of patients with gastrointestinal stromal tumour in the imatinib era GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study. British Journal of Surgery, 105(8), 1020–1027.

3. Minzhi Lv, Chunxiao Wu, Ying Zheng, and Naiqing Zhao (2014). Incidence and Survival Analysis of Gastrointestinal Stromal Tumors in Shanghai: A Population-Based Study from 2001 to 2010. Gastroenterology Research and Practic, ID 834136

4. A. Jureckova, I. Kocakova, R. Vyzula (2012). GIST registry. Journal of the Czech and Slovak Oncological Societies, 25: 135–138.



5. Rubio J, Marcos-Gragera R, Ortiz MR, et al (2007). Population-based incidence and survival of gastrointestinal stromal tumors (GIST) in Girona, Spain. Eur J Cancer, 43:144–148. 


6. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al (2007). Minute gastric scle- rosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol, 31: 113–120. 


7. Geneviève Monges, Ségolène Bisot-Locard, Jean-Yves Blay, et al (2010). The estimated incidence of gastrointestinal stromal tumors in France. Results of PROGIST study conducted among pathologists. Bulletin du Cancer, 97

8. Nishida. T, Blay. J.-Y, Hirota.S, et al (2015). The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines. Gastric Cancer, 19(1): 3–14.

9. Schaefer. I-M, Mariño-Enríquez. A,  Fletcher. J. A (2017). What is New in Gastrointestinal Stromal Tumor? Advances In Anatomic Pathology, 24(5): 259–267.

10. Jian Li, Yingjiang Ye, Jian Wang, et al (2017). Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor. Chinese Journal of Cancer Research, 29(4)

11. Sugiyama, T (2015).  Progress in New Diagnosis and Therapeutic Strategy for Gastrointestinal Malignancy: Focus on New Molecular-Targeted Treatments. Digestion, 91(1): 7–12.

12. Miettinen M. & Lasota J (2006).  “Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites“, Semin Diagn Pathol, 23(2): tr. 70-83

13. Hans Scherübl, Siegbert Faiss, Wolfram-Trudo Knoefel, Eva Wardelmann (2014). Management of early asymptomatic gastrointestinal stromal tumors of the stomach. World J Gastrointest Endosc, 6(7): 266-271

14. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al (2000). Two hundred gastrointesti- nal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg, 231:51–58.

15. Jeremy A. Dressler,  Francesco Palazzo,  Adam C. Berger, et al (2015) Long-term functional outcomes of laparoscopic resection for gastric gastrointestinal stromal tumors. Surgical Endoscopy,30(4): 1592–1598

16. Michitaka Honda, Naoki Hiki, Souya Nunobe, et al (2014). Long-term and surgical outcomes of laparoscopic surgery for gastric gastrointestinal stromal tumors. Surgical Endoscopy, 28(8): 2317–2322.

17. Badic. B, Gancel C. H, Thereaux. J, et al (2018) Surgical and oncological long term outcomes of gastrointestinal stromal tumors (GIST) resection- retrospective cohort study. International Journal of Surgery, 53: 257–261.

18. Akwari OE, Dozois RR, Weiland LH, et al (1978). Leiomyosarcoma of the small and large bowel. Cancer, 42:1375–1384.

19. McGrath PC, Neifeld JP, Lawrence WJ, et al (1987). Gastrointestinal sar- comas. Analysis of prognostic factors. Ann Surg, 206:706–710.

20. P.G. Casali, N. Abecassis et al (2018). Gastrointestinal Stromal Tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol ;29(4): 68–78.

21. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al (2009). Adjuvant Imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 1097–1104.

22. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K et al (2012). One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA, 307: 1265–1272.

23. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST) (2010). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1640 patients. J Clin Oncol; 28: 1247–1253.

24. Léon Bérard . New paradigms in gastrointestinal stromal tumour management, Cytokine and Cancer Unit; Cancer Centre, Lyon, France .

25. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al (2006). Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 368: 1329–1338.

26. George S, Blay JY, Casali PG (2009). Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure. Eur J Cancer, Jul;45(11):1959-68.

27. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK et al (2013). On behalf of all GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 381: 295–302

28. Kang YK, Ryu MH, Yoo C et al (2013). Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol.; 14: 1175–1182.

29. Licht JD, Weissmann LB, Antman K (1988). Gastrointestinal sarcomas. Sem Oncol; 15:181–188.

30. Christin A. Knowlton, Luther W. Brady, and Rebecca C. Heintzelman (2011). Radiotherapy in the treatment of gastrointestinal stromal tumor. Rare Tumors, Oct 21; 3(4): e35