Để tự tính được tuổi thọ của mình, mọi người làm theo từng bước này nhé, nhớ là ghi chép, cộng trừ thật chính xác nha!
Bước 1
Xác định tuổi thọ cơ bản của bản thân qua bảng số liệu sau:
Bước 2
– Lấy số tuổi thọ trung bình của mình ở phía trên làm chuẩn. Ví dụ, nữ giới đang trong độ tuổi 30 – 39 thì số tuổi thọ trung bình là 80 tuổi.
– Sau đó, dựa vào thói quen, đặc điểm cá nhân theo 6 hạng múc dưới đây để cộng thêm điểm hoặc trừ đi thật chính xác và nghiêm túc.
1. Thói quen sinh hoạt
– Tập thể dục trên 3 lần/tuần: +3 tuổi
– Ngày nào cũng ăn trái cây, rau củ: +2 tuổi
– Nuôi thú cưng: +1 tuổi
– Hút thuốc 1 – 2 gói/ngày: – 7 tuổi
– Hút thuốc trên 2 gói/ngày: -12 tuổi
– Hút thuốc dưới 20 điếu/ngày: – 2 tuổi
– Ngủ quá 10 tiếng hoặc ít hơn 5 tiếng/ngày: – 2 tuổi
– Bị bệnh béo phì: – 2 tuổi
– Tư thế đi đứng, ngồi sai: – 2 tuổi
– Đã mắc bệnh mãn tính, hay bị các bệnh khác nhau: – 5 tuổi
2. Trạng thái tinh thần, tâm lý
– Thời gian trong ngày diễn ra đều hạnh phúc, hài lòng: +2 tuổi
– Lạc quan, yêu đời: + 2 tuổi
– Có nhiều bạn tốt xung quanh, chia sẻ vui buồn: + 1 tuổi
– Theo đuổi một tín ngưỡng: + 7 tuổi
– Luôn cảm thấy tự ti: – 4 tuổi
– Cố chấp, ngang ngược, thích làm theo ý mình: – 2 tuổi
– Ưa thích mạo hiểm: – 2 tuổi
– Bị trầm cảm: – 2 tuổi
3. Tình trạng hôn nhân
– Đã kết hôn: + 1 tuổi
– Nam giới đã ly hôn, đang sống một mình: – 9 tuổi
– Phụ nữ đã ly hôn, đang sống một mình: – 5 tuổi
– Phụ nữ sau 40 tuổi chưa có con: – 1 tuổi.
4. Tình trạng nghề nghiệp
– Nhà nghiên cứu chuyên nghiệp: +1 tuổi
– 60 tuổi vẫn đang làm việc: + 2 tuổi
– 65 tuổi vẫn đang làm việc: + 3 tuổi
– Làm việc ở thành phố lớn [nhiều khói bụi, ô nhiễm]: – 1 tuổi
– Làm việc ở ngoại thành, nông thôn [nơi thoáng mát, sạch sẽ]: + 1 tuổi
5. Môi trường, điều kiện sống
– Nơi ở thoáng đãng, rộng rãi, không khí trong lành: + 2 tuổi
– Nơi ở ồn ào, náo nhiệt, đông đúc người: – 1tuổi
6. Yếu tố di truyền
– Mẹ đẻ sống thọ 80 tuổi trở lên: +4 tuổi
– Bố đẻ sống thọ 80 tuổi trở lên: +2 tuổi
– Ông bà nội ngoại sống thọ 80 tuổi trở lên: +1 tuổi
– Trong gia đình có người chết vì bệnh tim trước 50 tuổi: -3 tuổi
– Trong gia đình có người đang mắc hoặc đã chết vì các bệnh ung thư [dạ dày, vú, gan, thận…]: -2 tuổi
– Trong gia đình có người chết trước 60 tuổi do bệnh tật: -1 tuổi
Vậy là xong, hãy xem ngay tuổi thọ của bạn là bao nhiêu nào!
Theo em tính thì em có tuổi thọ trung bình là 79 tuổi, sau khi cộng trừ thật chuẩn xác thì em có tuổi thọ là 87 đấy các chị ạ, con số cũng khá lý tưởng nhỉ.
Tuy nhiên, đây cũng chỉ là công thức tính cho mọi người tham khảo, còn nếu muốn sống thật thọ thì tốt nhất phải thực hiện lối sống lành mạnh, ăn uống phù hợp, tránh lạm dụng rượu bia, chất kích thích, hóa chất… gây hại cho sức khỏe mọi người nhé!
[1]
1
CÁC PHƯƠNG PHÁP
TÍNH HẠN DÙNG CỦA THUỐC
Biên soạn: PGS TS Đặng văn Hòa PGS TS Võ thị Bạch Huệ tháng 06 / 2017
[2]
2
Mục tiêu bài giảng
Trình bày được các pp tính tuổi thọ và hạn dùng của thuốc 1. Pp khảo sát chất lượng thuốc thực
2. Pp già hoá cấp tốc
[3]
3
NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM
- Tuổi thọ của thuốc: khoảng thời gian mà thuốc còn đáp ứng các yêu cầu chất lượng như đã qui định trong điều kiện bảo quản đúng.
- Về nhận xét chung: phải kiểm tra toàn bộ chỉ tiêu về lý, hóa tính, dạng bào chế, vi sinh…
- Về mặt tính toán cụ thể căn cứ vào hai yếu tố cơ bản: + Thời gian mà hàm lượng thuốc còn 90%: t90
+ Thời gian mà hàm lượng tạp [do phân hủy] chưa vượt quá giới hạn cho phép: tx
Evaluation of Stability Data //www.fda.gov/cder/guidance/4983dft.htm
Như vậy:
- Xác định tuổi thọ [Shelf-life] của thuốc là xác định + t90 hay
[4]
PHẢN ỨNG PHƯƠNG TRÌNH CÔNG THỨC -BẬC 1 k1053,0t90
TÍNH t90 CHO PHẢN ỨNG BẬC 1
dtk]D[]D[dhay]D[kdt]D[d
v -
Đa số các chất đều phân hủy theo phản ứng bậc 1
NHẮC LẠI MỘT SỐ KHÁI NIỆM
ln[D] = ln[DO] – kt
Tính t90 để xác định tuổi thọ của thuốc thì phải tính k [hằng số tốc độ]
[5]
5
1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC [Real time study or Long-term study of drug product quality]
Thuốc được giữ ở điều kiện thường [room temperature]
k
t
0,10 5390
Căn cứ vào k
- tính t90 theo biểu thức [1] - tính tx
k
]
X
/
X
ln[
t
x
0X : [ tạp chất ] đang có mặt trong chế phẩm Xo : [ tạp chất ] được phép
tx : thời gian cho phép
việc xác định tx cũng căn cứ vào k
[sau khi xác định đựơc ở nhiệt độ bảo quản].
ln[Dt] = ln [D0] – kt ln[Dt]/[D0] = - kt
t
]]
D
/[
]
D
ln[[
[6]
Ví dụ 1: [cho k, tính t 90]
Aspirin dung dịch ở pH = 2,5 là bền vững nhất.
Thực nghiệm đã xác định được k = 5 x 10-7 s-1 ở 25 oC.
Hãy tính tuổi thọ của dung dịch này Giải:
Dung dịch Aspirin ở pH 2,5 có tuổi thọ là 2,44 ngày
ngaøy
t
2
1
10
2
10
5
1053
0
5
1
7
90
]
1
[
1053
,
0
90[7]
7 1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC
đồ thị biểu diễn tốc độ
giảm hàm lượng C500 theo thời gian
0; 98.47
210; 95.39
315; 93.83
525; 90.74
735; 87.74y = -0.0146x + 98.454
R2 = 1
86889092949698100
0 200 400 600 800
ngày
hàm lượng %
Ngày định lượng 15-08-1995 15-03-1996 01-07-1996 01-02-1997 01-09-1997
Thời gian [ngày] 0 210 315 525 735
Hàm lượng [%] 98.47 95.39 93.83 90.74 87.74
Dựa vào đồ thị :
ứng với hàm lượng 90
thời gian tương ứng là 579 ngày.
Ví dụ 2:
[8]
8
1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC
1.2. Tính t90 dựa vào k [căn cứ vào các số liệu thực nghiệm]
Thời gian [ngày]
[1]
D [%] [2]
D/D0 [3]
ln[D/D0]
[4] [ngày-1]
0 D0=98,47
210 95,39 0,9687 -0.0138 1,514 x 10-4
315 93,83 0,9529 -0.0210 1,533 x 10-4
525 90,74 0,9215 -0.0355 1,558 x 10-4
735 87,74 0,8910 -0.0501 1,571 x 10-4
TB 1,543 x 10-4
y = -7E-05x-0.06-0.05-0.04-0.03-0.02-0.010
0 200 400 600 800
log [D/D0]ngày6821053,0
t90 4
k TB = 1,543 x 10- 4 ngày -1
D
t]]D/[]Dln[[k - t 0
[9]
9 Nhận xét: xác định t 90
Đây chỉ là ước tính nên có sự khác nhau về ngày của 2 phương pháp tính t90 :
+ phương pháp ngoại suy từ đồ thị hàm lượng theo thời gian: 579 ngày + phương pháp dựa vào k: 682 ngày
đồ thị biểu diễn tốc độ
giảm hàm lượng C500 theo thời gian
0; 98.47
210; 95.39315; 93.83
525; 90.74
735; 87.74y = -0.0146x + 98.454
R2 = 1
86889092949698100
0 200 400 600 800
ngàyhàm lượng %
y = -7E-05xR2 = 0.9994-0.06-0.05-0.04-0.03-0.02-0.010
0 200 400 600 800
[10]
10
Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian tối thiểu của
dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký
Số lô thử [Xem phần
"Chọn lô"] Điều kiện dài
hạn
Nhiệt độ 30 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5% 12 tháng 12 tháng
Tối thiểu 2 lô đối với dạng bào chế qui ước và dược chất bền vững Tối thiểu 3 lô đối với dạng bào chế đặc biệt hoặc dược chất kém bền vững
Lão hoá cấp tốc Nhiệt độ 40 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5%
6 tháng Tối thiểu 2 lô
[11]
11
Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký
Số lô thử [Xem phần
"Chọn lô"]
Điều kiện dài hạn
Nhiệt độ 5 0C + 3 0C 12 tháng Tối thiểu 3 lơ
Lão hố cấp tốc Nhiệt độ 25 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 60% + 5%
6 tháng Tối thiểu 3 lô
[12]
Theo Asean - Đối với các thành phẩm thuốc NCE
Nghiên cứu Điều kiện bảo quản
Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ
đăng ký
Số lô thử [Xem phần
"Chọn lô"]
Điều kiện dài hạn
Nhiệt độ 30 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5%
12 tháng Tối thiểu 3
Lão hoá cấp tốc
Nhiệt độ 40 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5%
[13]
13
Theo Asean - Đối với thuốc Generics và các thay đổi [Thay đổi lớn MaV và thay đổi nhỏ MiV]
Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian tối
thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký
Số lô thử [Xem phần "Chọn lô"]
Điều kiện dài hạn Nhiệt độ 30 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5%
12 tháng 12 tháng
Tối thiểu 2 lô đối với dạng bào chế qui ước và dược chất bền vững Tối thiểu 3 lô đối với dạng bào chế đặc biệt hoặc dược chất kém bền vững
Lão hoá cấp tốc Nhiệt độ 40 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 75% + 5%
[14]
Theo Asean - Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh
Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký
Số lô thử [Xem phần "Chọn lô"] Điều kiện dài
hạn
Nhiệt độ 5 0C + 3 0C 12 tháng Tối thiểu 3 lơ
Lão hố cấp tốc Nhiệt độ 25 0C + 2 0C
Độ ẩm tương đối 60% + 5%
[15]
15 1. PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC THỰC
Tóm tắt các bước tiến hành để xác định hạn dùng của thuốc trong điều kiện thật:
a. Mẫu thuốc được bảo quản ở điều kiện thường:
t0C= 30oC ± 2oC ; RH= 60% ± 5%. [hoặc xem quy định Asean]
b. Xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian bảo quản nhất định [theo
quy trình định lượng đã nghiên cứu]
- Ví dụ: thực hiện theo quy định của Asean: 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36…. tháng.
c. Tính t90 hoặc tx theo 1 trong 2 cách:
+ Xây dựng đường biểu diễn ln[Dt] = f[t], ngoại suy t90 từ đồ thị hàm lượng theo thời gian [phương pháp hời quy tún tính]
+ Tính k từ công thức ln[Dt]/[D0] = - kt rời tính t90
t
]]
D
/[
k
t 0 900
,
1053
[
1
]
k
[16]
- Lý do
Nếu theo dõi sự giảm hàm lượng theo thời gian ở t0C thường thì cần phải theo dõi một khoảng thời gian khá lâu hàng năm, tối thiểu là 12 tháng
không đáp ứng được về mặt thời gian để đưa vào sản xuất.
- Do vậy, sử dụng sự tăng nhiệt độ, độ ẩm…. để tăng tốc độ phân hủy để rút ra kết luận một cách nhanh chóng về tuổi thọ của thuốc.
2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN [DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC]
[17]
17 //www.aapspharmscitech.org/articles/pt0502/pt050226/pt050226.pdf
[18]
pH K[days-1] pH K[days-1] 0.53 1.33 1.80 2.48 2.99 4.04 5.03 0.578 0.0835 0.045 0.0267 0.0343 0.088 0.130 6.0 6.98 8.00 9.48 10.5 11.29 12.77 0.120 0.10 0.13 0.321 1.97 13.7 530
Aspirin probably is the most widely studied drug for decomposition by hydrolysis. Edwards studied the degradation of aspirin in various buffer solutions and treated the overall reaction as pseudo first order. The classical study was given in the Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Lachman.
Overall velocity constant for aspirin
hydrolysis at 17oC as a function of pH
[from Edwards, L.J. Trans. Farad. Soc. 46:723, 1950].
pH can influence
[19]
19 //www.aapspharmscitech.org/articles/pt0504/pt050453/pt050453.pdf
Polylactic –co- glycolic acid
AAPS PharmSciTech 2004; 5 [4] Article 53
[//www.aapspharmscitech.org].
t
0C can influence ….
4 độ C 25 độ C
[20]
2.1.1. Cơ sở của phương pháp
- Tốc độ phản ứng [hằng số tốc độ: k] tỷ lệ với số phân tử va chạm / đơn vị thời gian
- Số phân tử va chạm/ đơn vị thời gian tăng tỷ lệ thuận với nhiệt độ. - Do vậy k tỷ lệ với nhiệt độ
2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN [DỰA TRÊN SỰ GIÀ HÓA CẤP TỐC]
[21]
21 2.1.2. Phương trình Arrhenius
tốc đợ của mợt phản ứng [Hằng số tốc độ k] tỷ lệ theo hàm số mũ của nhiệt độ:
RTEa
Ae
k
Trong đó:
k : hằng số tốc độ của một phản ứng bất kỳ [đơn vị của k là M -[tổng bậc]·s -1]
A : hằng số phụ thuộc bản chất của chất khảo sát Ea: năng lượng hoạt hóa [cal/mol] của một phản ứng [hằng số]
T : nhiệt độ tuyệt đối [= t0 C + 273] A
TR
E
k a x 1 ln
ln
2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN 2. 1. Phương pháp Arrhenius
Phương trình dạng y = ax + b y = lnk
x =1/T[hay x = 1000/T] a =
b = lnA R
Ea
[22]
22
2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN 2.1. Phương pháp Arrhenius
AT
RE
k a x 1 ln
ln
SVANTE AUGUST ARRHENIUS
[23]
23
2.1.3. Nguyên tắc chọn nhiệt độ:
+ toC khảo sát toC thường: từ 10oC, 20oC, 30oC hay hơn
+ Nên chọn các nhiệt độ sao cho khi cộng với nhiệt độ tuyệt đối [+ 273] thì các nhiệt đợ tương ứng là mợt cấp số cộng.
Ví dụ: chọn 30oC, 40oC, 50oC thì các nhiệt độ tuyệt đối T1, T2, T3 được chọn là 303oT, 313oT, 323oT.
Chú ý: không nên chọn nhiệt độ quá cao, kết quả sẽ không phù hợp khi qui trở về nhiệt đợ bình thường.
[24]
24
2.1. 3. Nguyên tắc chọn nhiệt độ:
Tiến hành: có thể để mẫu nghiên cứu vào trong tủ vi khí hậu hay tủ sấy ở các nhiệt độ sau:
Nhiệt độ thường Nhiệt độ già hóa cấp tốc
20oC 30oC, 40oC, 50oC
25oC 35oC, 45oC, 55oC
27oC
[điều kiện khí hậu Việt nam],
37oC, 47oC, 57oC
//www.aapspharmscitech.org/articles/pt0604/pt060470/pt060470_figure13.jpg
[25]
25 2.1.4. Nguyên tắc chọn thời gian xác định hàm lượng
+ Sau những khoảng thời gian nhất định lấy mẫu ra để nhận xét và tiến hành định lượng để xác định hàm lượng trên 3 lô sản xuất thử.
+ Nên căn cứ vào tính chất của chế phẩm mà chọn chu kỳ thích hợp Trong thực tế, hay chọn khoảng thời gian để thực nghiệm trong 6 tháng
thời gian [tháng]] hàm lượng %
25 oC 35 oC 45 oC 55 0 C
0 [ban đầu] Do Do Do Do
1
3
6
ICH: International conference on harmonization
[26]
Ví dụ 3: Xác định tuổi thọ của thuốc
Bảng 1: hàm lượng của thuốc A khi định lượng ở 3 nhiệt độ khác nhau
tháng Hàm lượng [mg/ml]
35 độ C 45 độ C 55 độ C
0 100 100 100
0.5 97.5
1 99.5 98.4 95.1
2 99.0 96.7 90.4
3 98.5 95.2 86.1
4 98 93.6 81.9
5 97.5 92.1 77.9
6 97 90.6 74.1
Drug stability volume 43 -1990 trang 254
[27]
27
hàm lượng theo tháng
y = -4.3223x + 99.491R2 = 0.9983 [55 độ C]y = -1.5679x + 99.932
R2 = 0.9996 [45 độ C]y = -0.5x + 100R2 = 1 [35 độ C]
020406080100120
0 2 4 6 8
tháng
hà
m
l
ư
ợ
ng
[28]
Bảng 2: hàm lượng và ln hàm lượng của thuốc A ở 3 nhiệt độ khi định lượng
tháng Hàm lượng [mg/ml] ln [hàm lượng]
35 độ C 45 độ C 55 độ C 35 độ C 45 độ C 55 độ C
0 100 100 100 4.605 4.605 4.605
0.5 97.5 4.580
1 99.5 98.4 95.1 4.600 4.589 4.555
2 99.0 96.7 90.4 4.595 4.572 4.504
3 98.5 95.2 86.1 4.590 4.556 4.456
4 98 93.6 81.9 4.585 4.539 4.406
5 97.5 92.1 77.9 4.580 4.523 4.355
[29]
29
ln hàm lượng theo thời gian [tháng]
y = -0.0499x + 4.6049R2 = 1[55 độ C]y = -0.0164x + 4.605R2 = 0.9999[45 độ C]
y = -0.005x + 4.605R2 = 1 [35 độ C]
4.254.34.354.44.454.54.554.64.65
0 1 2 3 4 5 6 7
thángln hàm lượng
Nhiệt độ C T=độ K 1/T 1000/T k Ln[k]
25 298 0.003356 3.355705 ?
35 308 0.003247 3.246753 0.005 -5.29832
45 318 0.003145 3.144654 0.0164 -4.111
55 328 0.003049 3.04878 0.0499 -2.9977
[30]
30
]
đồ thị Arrhenius - Ln k theo 1000/T
3.246753, -5.298323.144654, -4.111
3.04878, -2.9977
y = -11.621x + 32.432R2 = 1
-6-5-4-3-2-10
3 3.05 3.1 3.15 3.2 3.25 3.3
1000/T
ln
K
Tuổi thọ của thuốc A ở 25 độ C [1000/T = 3.356]
y = ln k = -11.621x + 32.432 = -11.621x 3.356 + 32.432 = - 6.568 y = ln k = - 6.568 k = 0,0014045
đồ thị của ln k theo 1000/T
[31]
31
Ví dụ 4:
Tính tuổi thọ của thuốc tiêm Cefotaxim sodium 250mg ở 25oC, kết quả khảo sát hàm lượng sau 06 tháng ở các nhiệt độ khác nhau cho theo bảng sau
[các chỉ tiêu khác đều đạt theo dược điển].
STT Thời gian [tháng]
Hàm lượng [%]
35 oC 45 oC 55 oC
1 0 107,79 107,79 107,79
2 1 107,07 106,78 104,31
3 2 106,88 105,35 102,61
4 3 105,63 103,41 99,32
5 4 103,97 102,12 101,98
6 5 101,98 100,67 97,77
[D0 không phải là 100%]
[32]
STT Thời gian [tháng]
[ln] Hàm lượng [%]
35 oC 45 oC 55 oC
1 0 4.680 4.680 4.680
2 1 4.673 4.670 4.647
3 2 4.671 4.657 4.630
4 3 4.659 4.638 4.598
5 4 4.644 4.626 4.624
6 5 4.624 4.611 4.582
chuyển dữ liệu sang ln
[33]
33
ln hàm luợng theo tháng
y = -0.0142x + 4.6824R2 = 0.9939 [45 độ C]y = -0.0108x + 4.6856R2 = 0.9204 [35độ C]
y = -0.0169x + 4.669R2 = 0.819 [55độ C]4.564.584.64.624.644.664.684.7
0 1 2 3 4 5 6
thángln[hàm lượng%]
[34]
Bảng tương quan giữa 1/T và lnk
toC T oK 103/T lnk
55 328 3,040 - 4.08044
45 318 3,144 -4.25451
35 308 3,246 -4.52821
25 298 3,356 ?
Từ các phương trình trên lần lượt tính:
y = -0.0108x + 4.6856 y = -0.0142x + 4.6824 y = -0.0169x + 4.669
k k35 = 0.0108 k45 = 0.0142 k55 = 0.0169
lnk lnk35 = - 4.52821 ln k45 = - 4.25451 ln k55 = - 4.08044
T oK
= [t0C + 273] 308 318 328
[35]
35
Quan sát trên đồ thị:
Ứng với t = 25 oC T= 2980K
và 103/T = 3,356 cho lnk
25 =
-4.7496
k25 = 0.00865
t90 = 0,1053/ k25 = 12,17 tháng
tuổi thọ của thuốc tiêm Cefotaxim sodium 250mg ở 25 oC là 12,17 tháng.
1000/ T ln K 3,040 [55oC] - 4.08044 3,144 [45oC] -4.25451 3,247 [35oC] -4.52821
3,356 ??-4.7496
đường biểu diển của lnK theo 1000/T
y = -2.172x + 2.5396
R2 = 0.9823-4.6-4.5-4.4-4.3-4.2-4.1-4
3 3.05 3.1 3.15 3.2 3.25 3.3
1000/T
lnK
[36]
Tóm các bước tiến hành khi lão hóa cấp tốc ở nhiều nhiệt độ
a. Mẫu thuốc được bảo quản để trong tủ vi khí hậu
nhiệt đợ toC bình thường + 10oC, + 20oC, + 30oC hay hơn
b. Xác định hàm lượng thuốc bằng phương pháp qui định sau những khoảng thời gian nhất định để trong tủ vi khí hậu.
c. Xây dựng đường biểu diễn ln[D%]= f[t] ở từng nhiêt độ bảo quản d. Xác định các hệ số k của từng điều kiện bảo quản.
Chú ý: k chính là độ dốc của đường biểu diễn ln[D%] = f[t] ; k = - ln [[D]/[Do]] / t
e Thiết lập được bảng tương ứng giữa ln k [hay lg k] và 1000/T. f. Từ đường biểu diễn trên suy ra lnk25 ,
g. Từ ln k25 tính được k25 và t90
25
90
0
,
k
1053
t
[37]
37 [lưu ý: đây là phương pháp tính gần đúng]
Qui tắc van’t Hoff
- Khi tăng 10oK thì tốc độ phản ứng hóa học có thể tăng 2 - 4 lần
- Qui tắc này chỉ đúng với khoảng chênh lệch về nhiệt độ không lớn.
Tuổi thọ của thuốc = K’ x tuổi thọ ở điều kiện già hóa
The Nobel Prize in Chemistry 1901
"in recognition of the extraordinary services he has rendered by the discovery of the laws of chemical dynamics and osmotic pressure in solutions"
Jacobus Henricus van 't Hoff
the Netherlands
The rule of Van't Hoff says that
the speed of a reaction doubles at a temperature increase of 10K
2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN
[38]
R = 8.314 J/mol•K ; H cũng tính theo đơn vị J; nhiệt độ Kelvin.
//bilbo.chm.uri.edu/CHM112/lectures/lecture31.htm
Phương trình van't Hoff để xác định giá trị của hằng số cân bằng [hằng số tốc độ] theo sự thay đổi của nhiệt độ.
S0: entropy chuẩn của phản ứng; H0: enthalpy chuẩn của phản ứng
R: hằng số khí lý tưởng [1,987 calo/ oK-mol]; T: nhiệt độ tuyệt đối [273 + t oC] Phương trình van’t Hoff có thể được áp dụng để ước tính tuổi thọ của thuốc ở nhiệt độ T1 bằng phương pháp lão hóa cấp tốc ở một nhiệt độ cao T2 với cùng độ ẩm.
[39]
39
Ví dụ
Hằng số tốc độ K1= 1.5 x 10–8 ở 298 K đối với phản ứng có H° of +77.2 kJ/mol,
Hằng số tốc độ K2 là bao nhiêu ở 400 K?
Giải
K1 = 1.5 x 10–8
H° = +77,200 J/mol [chuyển từ kJ sang 77.2
kJ/mol x [1000 J/1 kJ]]
R = 8.314 J/mol•K T1 = 298 K
T2 = 400 K
K2 = ?
Thế các giá trị trên vào phương trình
//www2.wwnorton.com/college/chemistry/gilbert/concepts/chapter15/ch15_3.htm
[40]
Công thức C = K.C*
t90[t2] = K t90[t1]
Trong đó:
C*= tuổi thọ ở nhiệt độ già hóa cấp tốc. = t90[t1] = 0,1053/ k
C = tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản = t90[t2]
t2: nhiệt độ bảo quản [tính theo Celcius] t1: nhiệt độ già hóa cấp tốc
K: hệ số van’t Hoff = 2t/10
t : mức chênh lệch nhiệt độ = t - tTrong thực nghiệm:
- xác định hàm lượng theo thời gian. - Vẽ đường Ln[D]=f[t] để tính được k1, - Tính tuổi thọ ở nhiệt độ t1 = t90[t1] - Sử dụng công thức van’t Hoff để suy ra tuổi thọ ở nhiệt độ cần bảo quản t2[K: hệ số tra theo bảng của van’t Hoff]
2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN
[41]
41
-Với nhiệt độ bảo quản trung bình t2 = 20 0C
t1 30 35 40 45 50 55 60
t2 20 20 20 20 20 20 20
10 15 20 25 30 35 40
/ 10 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
K 2 2,8 4 5,7 8 11,3 16
-Với nhiệt đợ bảo quản trung bình t2 = 25 0C
t1 30 35 40 45 50 55 60
t2 25 25 25 25 25 25 25
5 10 15 20 25 30 35
/ 10 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
K 1,4 2 2,8 4 5,7 8 11,3
Bảng giá trị của K
Gọi C là tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản bình thường C* là tuổi thọ ở nhiệt độ già hóa cấp tốc.
C = K.C*
K: hệ số van’t Hoff = 2 t/10 2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN
[42]
Ví́ dụ: tính theo sự giảm hàm lượng họat chất
Hàm lượng hoạt chất % trung bình của 3 lô thuốc được bảo quản trong cùng điều kiện gồm nhiệt độ 40 oC và độ ẩm 75% được xác định sau 6 tháng:
Tháng 0 1 2 3 4 5 6
Hàm lượng % [TB]
100,4 99,6 99,1 98,3 97,5 96,8 95,3
Hãy ước tính tuổi thọ của thuốc [t90] theo phương trình van’t Hoff trong điều kiện bảo quản [nhiệt độ 25 oC và độ ẩm 75%] ?
Hướng dẫn
t1 = 40 oC; t
[43]
43
t90 [40 oC] = 13.16 thángt90 [25 oC] = t
90 [40 oC] x 2.8
= 36.86 tháng # 37 thángthang
k
t 13.16
008,0
1053,01053,0
90
tính k trung bình bằng công thức xác định k bằng đường biểu diễn
tháng [D%] Ln[D%] k= - Ln[[D]/[D0]]/t
0 100.4 4.609162
1 99.6 4.601162 0.00800
2 99.1 4.596129 0.00651
3 98.3 4.588024 0.00704
4 97.5 4.579852 0.00732
5 96.8 4.572647 0.00730
6 95.3 4.55703 0.00868
[44]
Ví dụ : tính tuổi thọ theo sự gia tăng chất phân huỷ
Khảo sát độ ổn định của viên nén Aspirin 500mg [tính theo chất phân huỷ acid salicylic]
[45]
45
Đường biểu diễn hàm lượng của acid salycilic tăng theo thời gian
đường biểu diễn của hàm lượng acid salicilic theo thời gian02468
0 50 100 150 200 250 300
ngày%acid salicilicthời gian [ngày]
% Acid salicylic
Lô A Lơ B Lơ C Trung bình [%]
0 0,05
43 0,17 0,20 0,29 0,21
98 0,49 0,42 0,35 0,42
151 1,32 0,54 1,25 1,04
254 6,15 6,15
Tính k:
là slope của đường biểu diễn ln[D%] = f[t] theo công thức
ngay174kx434,0%]05.0/%3ln[k434,0]D/[]Dln[t10%
3
[46]
Ở 45oC, ứng với D = 3%, ta có: ngayngayxkDDt 17402,0434,0778,1434,0]/[]ln[10%
3
[D%] Ln[D%] Ln[D%]/[D0%] k =ln [[D%]/[D0%]] /t
0 0.05 - 2.99573
43 0.21 -1.56065 1.435085 0.03337406
98 0.42 -0.8675 2.128232 0.02171665
151 1.04 0.039221 3.034953 0.02009903
254 6.15 1.816452 4.812184 0.01894561
k trung bình - 0.0235338
[47]
47
Dựa theo đường biểu diễn
y = 0.018x - 2.6798 ; R2 = 0.9824.
Nếu hàm lượng giới hạn của acid salicilic =3%, đổi 3% thành ln[3%] = -3.50656 và thế vào giá trị y để tìm x [là tuổi thọ]
thì tuổi thọ ở 45 độ C sẽ là 45,9 ngày -tuổi thọ ở 25 độ C sẽ là
45.9 x 4 = 183.72ngày
[48]
Tiếp tục tính tuổi thọ của viên Aspirin bao suy từ k45 hay t90 ra t25, có thể áp dụng qui tắc tính gần đúng của Van’t Hoff
C = K x C*
t = 45o C - 25 o C = 20, theo bảng lấy K = 4.
C = 4 x 174 ngày = 696 ngày
[Đây là phép tính gần đúng. Nếu yêu cầu chính xác hơn thì phải xác định được t35, t55, từ đó suy ra t25].
2. PP KHẢO SÁT CHẤT LƯỢNG THUỐC / THỜI GIAN NGẮN
[49]
49
3. Một số nguyên tắc loại trừ
tuổi thọ thực nghiệm chênh nhau
tính tuổi thọ
180 ngày loại bỏ giá trị t̉i thọ tìm được ở nhiệt đợ cao.
hơn 60 ngày tính t̉i thọ theo giá trị trung bình thông thường
60 ngày lấy giá trị nhỏ nhât để tính tóan.
[50]
3. Mợt số nguyên tắc loại trừ
STT ttn C* [thực nghiệm]
1 40 142 ngày
2 50 70 ngày
3 60 23 ngày
Tính toán:
C1 = 142 x 4 = 568 ngày C2 = 70 x 8 = 560 ngày C3 = 23 x 16 = 368 ngày
Xử lý:
C1 - C3 = 568 - 368 = 200 ngày, bỏ C3 C1 - C2 = 568 - 560 = 8 ngày 60 ngày lấy C3 để tính Trung bình [960 + 920] : 2 = 940 ngày
STT ttn tuổi thọ [ngày]
1 50 1046 ngày
2 60 960 ngày
[52]
Trong trường hợp thuốc mới sản xuất ra chưa kịp làm già hóa cấp tốc, thời gian tính từ lúc mới sản xuất cho đến khi làm thực nghiệm là C0, ta sẽ có:
C = K.C* + C0 Ví dụ :
Nhiệt độ bảo quản bình thường là 20oC và sau 30 ngày mới tiến hành thử nghiệm
Qui về
C1 = 258 ngày x 4 + 30 = 1062 ngày C2 = 70 ngày x 16 + 30 = 1160 ngày C2 - C1 = 88 ngày > 60 ngày
Chỉ lấy giá trị nhỏ nhất là 1062 ngày làm tuổi thọ ở nhiệt độ 20 oC.
STT ttn tuổi thọ thực nghiệm
1 40 258 ngày
[53]
53 KHẢO SÁT GIÀ HOÁ CẤP TỚC Ở MỢT SỚ XÍ NGHIỆP [XN 1]
1. Để tìm hạn dùng của thuốc. Mẫu thuốc được bảo quản ở 2 diều kiện a * to thường [30 đợ C 2 và 75% RH 5 %] trong tủ vi khí hậu b * toC lão hĩa [40 đợ C 2 và 75% RH 5%] trong tủ vi khí hậu
2. Theo dõi các chỉ tiêu và xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian nhất định
* 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 tháng [30 đợ C 2 và 75% RH 5%].
Mẫu thử nghiệm sau khi lấy ra khỏi điều kiện lưu khi chưa thử ngay được sẽ được lưu ở điều kiện 5oC và phải được tiến hành thử nghiệm sớm ngay
khi có thể, thời hạn thử nghiệm trễ tối đa là trong vòng 1tháng
[54]
KHẢO SÁT GIÀ HOÁ CẤP TỐC Ở MỢT SỚ XÍ NGHIỆP [XN 1]
3. Nếu sau thời điểm cuối cùng ở 40 đợ C 2 và 75% RH 5% mà hàm lượng vẫn cịn trên 90%, khi đó áp dụng phương trình van’t Hoff để suy ra hạn dùng cho điều kiện thường. Lúc đó cĩ thể đăng ký hạn dùng ở nhiệt đợ bình thường [cho thuốc mới]
Nợp báo cáo đợ ởn định kèm theo kết quả thử nghiệm ở [30 đợ C 2 và 75% RH 5% ] [trong 1 năm] và ở [40 đợ C 2 và 75% RH 5%] [trong 6 tháng] cùng với sự biện luận hạn dùng của thuốc và cam kết thực hiện khảo sát hạn dùng điều kiện [30 đợ C 2 và 75% RH 5% ] cho đến hạn dùng mong muốn.
Đối với thuốc sau giai đoạn nghiên cứu phải được lưu ở điều kiện [30 đợ C
2 và 75% RH 5% ] cho đến hết hạn dùng để làm số liệu cho việc tái đăng ký.
Mẫu được lấy ra khỏi nơi bảo quản theo đúng ngày hoạch định và được giữ ở 5oC đến khi phân tích.
[55]
55 KHẢO SÁT GIÀ HOÁ CẤP TỚC Ở MỢT SỚ XÍ NGHIỆP
[XN2]
1. Để tìm hạn dùng của thuốc. Mẫu thuốc được bảo quản ở 2 diều kiện
a * to thường lưu ở 30 đợ C 2 và 75% RH 5 % trong tủ vi khí hậu b * toC lão hĩa lưu ở 40 đợ C 2 và 75% RH 5% trong tủ vi khí hậu
2. Theo dõi các chỉ tiêu và xác định hàm lượng thuốc sau những khoảng thời gian nhất định
* 0, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 tháng 30 độ C 2 và 75% RH 5 %
[56]
1./ Độ ẩm tuyệt đối , độ ẩm bão hòa và độ ẩm tương đối
a./+ Độ ẩm tuyệt đối , độ ẩm bão hòa :
+ Độ ẩm tuyệt đối : Là lượng hơi nước được tính bằng gam trong
1m3 khơng khí, ở một thời điểm nhất định
+ Độ ẩm bão hòa : Là lượng hơi nước tối đa mà 1m3 khơng khí có
thể chứa được [có thể thay đổi theo nhiệt độ]
b./ Độ ẩm tương đối:
- Là tỉ lệ phần trăm giữa độ ẩm tuyệt đối của khơng khí với độ ẩm
bão hịa ở cùng nhiệt độ
[57]
57
FIGURE 32. Blue dots illustrate the
[58]
- Độ ẩm khơng khí: một trong những dạng nước có tác dụng đến
đời sống sinh vật. Độ ẩm khơng khí được đặc trưng bằng những đại
+ Độ ẩm tuyệt đối [HA]: là lượng hơi nước chứa trong 1m3 khơng
khí tính bằng gam ở một thời điểm nhất định và tính theo cơng thức
sau :
HA =[0,623 × 1293×e]/[760[1+αt] =1,062/[1+at] g/m3
Trong đó 0,623 là tỷ trọng hơi nước so với khơng khí,
1293 là trọng lượng khơ của khơng khí ở nhiệt độ 00C và áp lực 760
mm Hg,
[a là là hệ số nở của các chất khí bằng 1/276,
t là nhiệt độ của khơng khí,
[59]
59
+ Độ ẩm tương đối: là tỷ số phần trăm áp suất hơi nước thực tế [a] trê
n áp suất hơi nước bão hòa A trong cùng một nhiệt độ.
Ví dụ: ở 150C
- áp suất hơi nước bão hòa A = 12,73mmHg,
- áp suất hơi nước thực tế là 9,56 mmHg.
- Độ ẩm tương đối của khơng khí: d = 9,56/12,73 = 0,75 hay d = 75%
- Độ ẩm tương đối của khơng khí thay đổi tùy theo nhiệt độ, cho nên
cùng một lượng nước trong khơng khí mà nhiệt độ khác nhau thì độ
ẩm tương đối khác nhau.
[60]
60